周玉杰 杨士伟
（首都医科大学附属北京安贞医院 100029）

磺脲类药物与胰腺ß细胞ATP敏感性钾通道结合发挥降糖作用，但与心肌ATP敏感性钾通道结合则可能抑制心肌的缺血预适应机制。不同的磺脲类药物的药代动力学及其对ATP敏感性钾通道的选择性不同，因此导致了人们对这类药物可能具有的心血管预后不良影响产生顾虑。来自Geriatric Unit， Department of Critical Care， University of Florence Medical School， Florence， Italy 的Monami博士等近期完成的一项研究比较了磺脲类药物对糖尿病患者全因死亡率、心血管死亡率、非心血管死亡率以及心脏事件发病率的不同影响，其结果将对降糖药物的选用具有重要的指导意义。简要介绍如下：

一、研究方法

    回顾性、观察性队列研究，分为小样本和大样本两部分。小样本自1998年1月1日至2001年12月31日在佛罗伦萨大学老年医学科糖尿病与代谢门诊就诊的患者中，连续入选568名（女性282名，男性286名）明确诊断为2型糖尿病的患者，入组时分别使用格列本脲或格列齐特治疗。大样本连续入选2002名（女性1004名，男性998名）门诊2型糖尿病患者，分别使用磺脲类药物如格列本脲（n=469）、格列美脲（n=16）、格列齐特（n=17）或瑞格列奈（n=109）治疗。

二、主要结果

小样本研究入选期内共有1170名2型糖尿病患者，其中使用格列本脲或格列齐特治疗的患者568例。378例使用格列本脲，190例使用格列齐特。死亡和心脏事件的平均随访时间分别是5.0±1.6年和4.4±2.0年。格列本脲治疗组患者二甲双胍的使用率较高（68.3% vs 27.3%），多使用固定剂量的复方片剂。格列本脲和格列齐特治疗组患者ACE抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（44.6% vs 44.6%）、抗血小板/抗凝（31.5% vs 31.9%）及他汀（15.6% vs 17.6%）的使用率没有显著差异。与格列齐特治疗组相比，格列本脲治疗组糖尿病的病程更长，HbA1c水平较高，使用胰岛素的比例较高，周围神经病变和微量白蛋白尿的发生率较高，而脑血管病的发生率较低。两组患者吸烟习惯和饮酒量没有显著差异。

随访期间格列本脲和格列齐特治疗组各有33例和11例死亡，年死亡率分别为4.3%和2.2%（p<0.05）。与格列齐特治疗组比较，校正了年龄和性别影响以后，格列本脲治疗组全因死亡率显著增加【OR 2.1（1.2；2.7），p=0.005】。如果对新使用磺脲类药物的患者（n=168，91例使用格列本脲，77例使用格列齐特）进行单独分析，结果显示格列本脲治疗组全因死亡率略有减少，组间没有统计学差异【HR 1.8（0.8；4.1）】。随访的前3年，校正了年龄和性别影响以后，格列本脲治疗组患者全因死亡率显著高于格列齐特治疗组（12.4% vs 6.8%）【HR 1.9 (1.1-3.5)；p=0.039】。格列本脲和格列齐特治疗组患者的心血管死亡率分别为1.8%和1.1%（随访3年累计死亡率分别为5.0%和4.1%）（p<0.05）。通过Cox回归分析，调整了可能的混杂因素（包括合并症）影响以后，格列本脲治疗组全因死亡率显著增加，校正了年龄和性别因素以后，心血管死亡率没有显著差异。

如果排除了癌症患者，格列本脲治疗组患者的非心血管死亡率显著高于格列齐特治疗组【OR 2.2(1.1;4.4); p < 0.05】，校正了年龄和性别影响以后，差异仍具有显著性【校正OR 2.3(1.2;4.4); p < 0.01】。在多变量Cox模型分析中，如果协变量只包含糖尿病病程、HbA1c和CCS，格列本脲治疗组患者的非心血管死亡率显著高于格列齐特治疗组【校正OR 3.1(1.4;6.7); p < 0.01】；而如果加入了胰岛素和二甲双胍使用比例等因素作为协变量，则格列本脲治疗组患者的非心血管死亡率仅显示升高的趋势，但与格列齐特治疗组比较差异不显著【校正OR 2.4(0.8; 7.2); p = 0.10】。如果排除了随访第一年死亡的患者还可观察到同样的结果。

非心血管死亡主要是癌症（格列本脲和格列齐特治疗组分别为21例和7例），每年癌症相关死亡率分别为1.4%和0.7%（随访3年累及死亡率为4.1%和1.1%）；因癌症死亡的患者中，发生率最高的癌症是胰腺癌（格列本脲和格列齐特治疗组分别为6例和2例），其次是肺癌（格列本脲和格列齐特治疗组分别为4例和2例）。校正了年龄、性别、BMI、胰岛素和二甲双胍使用比例的影响以后，格列本脲治疗组患者的癌症死亡率仍显著高于格列齐特治疗组【OR 3.6(1.1;11.9); p < 0.05】。

如果排除了既往或目前有癌症病史的患者（n=60），校正了年龄和性别因素影响以后，格列本脲治疗组患者的癌症死亡率仍显著高于格列齐特治疗组【校正OR 2.42(1.01;6.32); p < 0.05】，而模型中如果加入了胰岛素和二甲双胍使用比例及BMI等因素作为协变量，差异仍具有显著性【校正OR 3.54(1.06;11.76); p < 0.05】。

格列本脲和格列齐特治疗组心脏病（包括致命性和非致命性）的年发病率分别为6.0%和3.4%。校正了年龄、性别和其他可能的混杂因素的影响以后，格列本脲和格列齐特治疗组间差异仍具有显著性，但校正了CCS影响以后，差异不显著。入组时未报告心血管病史的患者中，格列本脲治疗组心脏病发病率显著高于格列齐特治疗组【OR 1.63(1.01;2.86); p < 0.05】，但如果在多因素分析中校正了混杂因素影响，差异显著性消失。相反，入组时报告了心血管病史的患者中，多因素分析中校正了混杂因素影响后，格列本脲治疗仍是IHD的相关危险因素。

大样本研究随访31.4±10.4个月，随访期间死亡295例。格列本脲治疗组年死亡率（8.7%）显著高于其他磺脲类药物治疗组（瑞格列奈治疗组3.1%，p=0.002；格列齐特治疗组2.1%，p=0.001；格列美脲治疗组0.4%，p<0.001）。调整了可能的混杂因素（包括合并症）影响后，格列本脲治疗组死亡率仍显著高于其他磺脲类药物【OR 2.09（1.07；4.11）；p<0.05】。

三、讨论与点评

任何对治疗相关预后的流行病学分析都需要慎重解释，因为通过统计学方法校正已知混杂因素的影响并不能完全消除入选偏倚。该研究中，格列本脲和格列齐特治疗组患者在多个方面显示出了显著差异，尽管校正了多种因素的影响，但仍不能除外是由于入组时两组患者基线特征的不同导致了这种差异，而非治疗效果不同所导致。

该研究格列本脲治疗组患者全因死亡率显著高于格列齐特治疗组。这一结果与以往的文献报告相似，使用格列本脲治疗的患者全因死亡率显著高于使用其他磺脲类药物的患者。

这项研究的创新性在于受试者来自临床实际，更能代表患者的临床特征。值得注意的是，格列本脲治疗组患者缺血性心脏病发生率增加在已知心脏病患者中更加明显。由于本研究的样本量较小，也存在一定的入选偏倚（如接受不同药物治疗的患者临床特征有差异），因此对这一点做出任何结论都应谨慎，但研究的结果还是支持以下假说：对心肌ATP敏感性钾通道的不同作用导致了缺血适应的差异。本研究的另一个局限在于，随访过程中的治疗调整没有纳入分析。事实上，许多患者在随访过程中调整了治疗药物。但我们对入组后前3年的结果也进行了分析，这段时间内大多数患者的治疗没有发生变化，结果仍显示格列本脲治疗组患者预后较差。而且，使用格列本脲治疗的患者糖尿病病程较长，并发症和合并症的发生率较高，提示医生在病情较轻的患者中使用格列奇特的比例更高，这对结果也可能有一定的干扰。虽然进行了多因素校正试图消除这种偏倚，但有些未知的混杂因素可能导致了结果的差异而无法完全消除。

出乎预料，格列本脲治疗组患者非心血管死亡率显著高于格列奇特治疗组，主要来自于癌症。最近有文献报道，与其他降糖药相比，磺脲类药物与癌症相关死亡率增加相关，而二甲双胍具有保护作用。对于格列齐特和格列本脲治疗组癌症相关死亡率的显著差异，作者不能给出任何病理生理学的解释，可能原因包括样本量相对较小和组间基线特征差异（采用统计学方法进行多因素校正后仍不能去除）。这一点有待设计更加严谨的试验证实。