编者按：在今年ESC年会上，探讨沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦相比用于射血分数保留的心衰患者疗效和安全性的PARAGON-HF研究结果重磅公布。昨天，我们已经报道了中国区PI的权威解读。今天，让我们再来聆听哈尔滨医科大学附属第一医院李为民教授从心衰管理角度对这项研究的重要价值进行深入分析。

 

 

　　

　　《国际循环》：您如何评价血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）对于心衰治疗领域的贡献？

 

　　李为民教授：近年来，ARNI类代表药物沙库巴曲缬沙坦的问世，对心衰治疗起到了非常重要的作用。围绕心衰治疗的全过程，从急性期到慢性期，有三项重要临床试验发表，包括PARADIGM-HF研究、TRANSITION研究和PIONEER-HF研究，这些研究都是针对射血分数降低的心衰（HFrEF）得出了一些重要结论。基于这些研究结果，沙库巴曲缬沙坦已经成为HFrEF患者的一线治疗方案，被写入欧美心衰指南、2018年中国心衰指南及2019年欧洲心衰协会专家共识。

 

　　近年来，随着人们对于心衰领域的认识逐步加深，还有一类心衰正在逐渐引起临床关注，即射血分数保留的心衰（HFpEF）。HFpEF约占心衰人群的一半，可导致高住院率、生活质量下降。遗憾的是，至今仍然没有针对HFpEF患者的治疗方案获批，没有任何药物治疗手段能够降低HFpEF患者的住院率和死亡率，相关临床研究未能取得成功。

　　

　　《国际循环》：您也提到，HFpEF治疗是心衰管理的薄弱区。我们知道，既往ARNI开展的PARAMOUNT-HF研究发现沙库巴曲缬沙坦相比缬沙坦可为HFpEF患者带来获益。基于此开展的PARAGON-HF研究在今年ESC年会上重磅公布，请您介绍这项研究主要有哪些特点？

　　李为民教授：基于前期研究工作，2012年开展了沙库巴曲缬沙坦在HFpEF人群的II期临床试验——PARAMOUNT-HF研究，并取得了阳性结果。该研究证实，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦治疗第12周时降低了NT-proBNP水平，减小左心房容积，在36周时改善NYHA分级。基于此，开展了迄今为止最大规模的针对HFpEF的Ⅲ期临床试验——PARAGON-HF试验。该试验于2014年启动，是一项全球多中心、随机、双盲、平行、活性对照试验，纳入43个国家848个中心4822例HFpEF患者，旨在探讨沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦相比在慢性HFpEF患者（LVEF≥45%）中的疗效和安全性。

 

　　该试验设计存在以下几个特点：①既往HFpEF试验的治疗药物都是与安慰剂做对照，而该试验是与活性药物缬沙坦做对照；②在主要终点方面，首次采取了创新性复合终点：心血管死亡和总心衰住院（首次和多次住院），以便于更好地反映研究药物对HFpEF患者疾病负担的影响；③该试验纳入了具有心脏结构异常且NT-proBNP升高的患者，从而保证“真正的”HFpEF患者能够被纳入研究中。

　　

　　《国际循环》：PARAGON-HF研究取得了哪些重要发现？您是怎么看待的？

 

　　李为民教授：PARAGON-HF研究结果发现，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦降低主要终点风险13%，但以微小的差距未达到统计学意义（P=0.059），有些令人遗憾。但是，我们也很兴奋地看到，该研究的总体证据提示沙库巴曲缬沙坦对于HFpEF患者有很多临床获益：①从研究者报告的主要终点事件来看，主要终点取得了统计学显著差异（P=0.014）；②该研究第一次证实了在一些特定亚组HFpEF患者中有临床获益，体现在LVEF较低的患者人群以及女性患者中，沙库巴曲缬沙坦显著降低主要终点风险；③研究还发现，沙库巴曲缬沙坦具有明显的肾脏获益，与缬沙坦相比，显著降低肾脏事件（定义为：肾性死亡、终末期肾病或相对于基线eGFR下降≥50%）风险（P=0.002）。在安全性方面，PARAGON-HF研究也再次证明了沙库巴曲缬沙坦良好的安全性和耐受性，血肌酐清除率升高的患者比例以及高血钾发生率都显著低于对照组。

　　

　　《国际循环》：您如何评价PARAGON-HF研究对于心衰治疗领域的重要意义？

　　李为民教授：首先，对于HFpEF，目前尚无明确的管理理念和措施。这项研究促使我们重新审视、探讨HFpEF疾病本身，也促使我们思考单纯凭借LVEF值对心衰患者进行表型区分的科学性与合理性。最近有42位欧洲专家联合发表了一篇共识性文章，对仅用LVEF对心衰分类管理提出了质疑。这些专家认为，心衰是一个有明显异质性的临床综合征，其疾病进展与心脏结构和功能的动态变化相关，这导致了独特的疾病发展轨迹，且形成了一个心衰表型谱。不同表型之间既有相同、也有不同的临床特征。因此，仅基于LVEF而不对心衰表型进行分类，得出的结论可能不太确切，这也给我们如何分析临床研究提供了一个重要借鉴。

 

　　其次，PARAGON-HF研究首次揭示了沙库巴曲缬沙坦对于某些HFpEF人群如LVEF较低的患者以及女性患者有重要的临床获益，这对于HFpEF管理来说是重要的突破性进步。

 

　　第三，从完整的心衰患者群体角度来看，PARAGON-HF研究以及之前的PARADIGM-HF研究、TRANSITION研究、PIONEER-HF研究结合在一起，进一步丰富了沙库巴曲缬沙坦在心衰人群中的证据，提示此类药物是贯穿心衰全程管理的基础治疗。另外，指南是证据的升华，这些研究对将来指南修订可能也是有意义的。

 

　　综上所述，PARAGON-HF研究是一项促进我们对心衰疾病谱和心衰表型重新审视的重要研究，对心衰治疗和管理具有突破性的意义。我们现在可以很有把握地说，通过这项研究，部分HFpEF患者是会从沙库巴曲缬沙坦治疗中获益的。当然，未来还要很多相关工作需要开展。

　　

　　专家简介

 

 

　　李为民

　　主任医师，二级教授，博士生导师，博士后科研流动站指导教师，哈尔滨医科大学心血管疾病研究所所长，哈尔滨医科大学附属第一医院心血管病医院名誉院长，哈尔滨医科大学附属第一医院终身教授。卫生部有突出贡献专家，享受国务院特殊津贴。省级重点学科带头人，FACC。

 

　　注：沙库巴曲缬沙坦钠片目前在中国获批用于射血分数降低的心力衰竭