陈发东  姜蓉  荆志成    同济大学附属上海市肺科医院心肺循环中心
全球儿童肺动脉高压预后与策略（TOPP）研究结果解读
    TOPP注册研究旨在研究儿童和青少年肺动脉高压的自然史、诊断和治疗。该研究自2001年1月起，入选年龄为3个月~18岁的经右心导管确诊（静息状态下平均肺动脉压力「PAPm」≥25 mm Hg 或运动时≥30 mm Hg， 肺血管阻力「PVR」≥3 Wood units，平均毛细血管楔压「PCWPm」≤12 mm Hg）为WHO第1类、第3类、第4类、第5类的肺动脉高压患者，其中第1类包含术后肺动脉高压持续存在的先天性心脏病，排除第2类肺动脉高压，在研究中心确诊但未在该中心随访，先天性心脏病介入或外科术后肺动脉高压未持续的患者。在ESC 2011年会上来自芬兰的Rolf Berger 教授等报道了该研究结果。
儿童肺动脉高压的血液动力学特点
    收集2008年1月~2010年2月TOPP注册研究中（31个中心，20个国家）456例患者的资料。右心导管检查（RHC）的数据集(n=435，95%)接受盲法回顾以确认肺动脉高压。414个右心导管报告中，89%行急性血管扩张试验。结果表明，在有完整血液动力学参数的368例患者中，81%计算了肺血管阻力指数（PVRI），其中包括6例分流相关性肺动脉高压（PVRI<3 WU m2）。在其余的362例儿童中，PAPm为58 mm Hg（95%CI: 56?59），心脏指数（CI）为3.7 L/（min · m2）（95%CI: 3.48?3.83）；右房压正常，平均混合静脉氧饱和度为66%（95%CI：65%?67%），平均PVRI 为16.0（95%CI: 14.9?17.0）WU m2，PVRI/体循环血管阻力指数比值为0.85（95%CI 0.80?0.90）。36%的患者急性肺血管扩张试验为阳性。确诊时年龄越大的儿童，其血液动力学参数越恶化（P<0.001），血液动力学参数恶化与确诊时年龄增加相关。
    TOPP注册研究中，儿童肺动脉高压的病情总体上较成年人严重，且随着年龄增长逐渐进展，但活动耐量可维持不变。尽管患儿PVRI显著增高，但血流动力学评估发现患儿右心功能正常，足以维持正常的血氧供应，而且急性肺血管扩张试验阳性比例较高，这也是儿童肺动脉高压的两大特点。非侵入性评估成年人肺动脉高压的方法可能低估儿童肺动脉高压的严重性，及时的血液动力学评估对尽早提供充足地治疗非常重要。
儿童肺动脉高压的人群特征
    TOPP研究中362例儿童的年龄中位数为7岁，女性占59%；从症状出现到RHC确诊的平均时间为17个月（95%CI: 14?20个 月）；大部分患者（88%）为第1类肺动脉高压（动脉性肺动脉高压），12%为第3类肺动脉高压（肺部疾病和/或低氧所致肺动脉高压）。第1大类肺动脉高压中57%为特发性或家族性肺动脉高压（IPAH/FPAH），43%为其他原因相关性肺动脉高压（85%为先天性心脏病相关性肺动脉高压）。第3大类肺动脉高压中，最常见的病因为支气管肺发育不良。13%的患者有染色体异常，其中最常见为21三体综合征。呼吸困难和乏力为最常见的临床表现，晕厥在IPAH/FPAH中占31%，修补后的先天性心脏病占18%，相反未修补存在分流的儿童未见晕厥。尽管确诊时为重度肺动脉高压（PAPm 58±19 mm Hg，PVRI 16±10 WU m2），但功能分级主要为II级且保持不变（12%/51%/30%/7%，I/II/III/IV）。
    该结果对指导儿童肺动脉高压的治疗意义重大。尽管确诊时肺动脉高压严重，但心输出量（CO）与功能分级相一致。然而，晕厥频繁，如不及时治疗，可能致命。这些结果强调及时诊断的重要性。
左心疾病相关性肺动脉高压的新认识和新观点
如何与毛细血管前肺动脉高压鉴别
    ESC2009年发布的指南明确指出，区分第1、3、4、5大类肺动脉高压与第2大类肺动脉高压的标准为PCWP≤15 mm Hg。来自奥地利维也纳大学医学院的Lang教授对区分毛细血管前和毛细血管后肺动脉高压的15 mm Hg界限值提出了不同的看法。通过一项回顾性研究，Lang等人分析了1996年5月-2003年3月间在维也纳大学附属AKH医院同时行右心导管和左心导管检查的3107例患者，最终对符合研究要求的1094例毛细血管后肺动脉高压患者和136例毛细血管前肺动脉高压患者的结果进行分析，结果得出PCWP与左心房压的相关性（rs=0.93）明显高于与左心室舒张末压的相关性（rs=0.53）。左心疾病相关性肺动脉高压患者的mPCWP为24.5±7.7 mm Hg（n=1070，年龄62.7±12），动脉性肺动脉高压（PAH）患者的mPCWP为8.8+4.2（n=120，年龄50.2±16），两组存在显著的统计学差异（P<0.01）。特发性肺动脉高压（IPAH）患者（n=41）mPCWP为6.8±3.6 mm Hg。通过ROC曲线计算得出IPAH患者在mPCWP=12 mm Hg时，AUC=0.997，敏感性和特异性最高。而其他类型的肺动脉高压区别于毛细血管后肺动脉高压mPCWP的截断值为13 mm Hg。因此，建议修改指南，IPAH患者应以PCWP<12 mm Hg为标准；而其他类型的毛细血管后肺动脉高压应以PCWP<13 mm Hg为标准。
    在实际临床工作中，患者出现严重心功能不全时，因为安全因素，很少行右心导管检查，往往在治疗后心功能改善行右心导管检查，而心功能改善后，PCWP会明显降低，这样很容易使一部分左心疾病相关性肺动脉高压患者被误诊为毛细血管前肺动脉高压，该研究给我们很大的启发，有可能修订指南的标准。
如何治疗
    对于左心疾病相关性肺高压患者中哪些需要靶向治疗？什么时候开始靶向治疗？来自比利时布鲁塞尔Erasme医院的Jean-Luc Vachiery教授给我们带来了精彩的演讲。在心力衰竭和瓣膜性疾病的患者中，右心室功能不全、肺动脉高压与死亡率明显相关。长期左心功能不全，左心房充盈压升高，导致肺动脉压被动性和反应性升高，逐渐导致内皮功能失调（内皮素受体-1「ET-1」、一氧化氮「NO」、前列环素「PGI2」途径），最终导致严重的肺动脉高压，这是靶向治疗的理论基础。对于左心疾病相关性肺动脉高压患者的靶向治疗，存在较多争议。一般认为靶向治疗仅针对跨肺压差（TPG）＞12 mm Hg即反应性肺动脉高压患者。总结目前已有的临床研究和经验，对于收缩性心力衰竭，吸入NO虽然可降低PVR，但会升高PCWP，降低CO，对PAP无影响。PGI2类药物依前列醇和伊洛前列腺素可短期改善患者运动耐力和血液动力学指标，ET-1拮抗剂（波生坦、西他生坦、darusentan）短期有效。但长期疗效研究如依前列醇的FIRST研究，波生坦的REACH-1和ENABLE研究，达卢生坦（Darusentan）的HEAT和EARTH研究均未取得阳性结果，FIRST研究和REACH-1因临床恶化而提前终止研究。５型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂西地那非可短期改善收缩性心力衰竭合并肺动脉高压患者的运动耐量，但长期疗效不得而知，需要更多的临床研究来验证。
    在左心室射血分数正常的心力衰竭（HFPEF）继发的肺动脉高压患者中，药物研究显示地高辛治疗无效，ACEI和ARB治疗研究得出不同的结论。单中心研究显示西地那非治疗有效，多中心有关西地那非和Riociguat的研究正在进行中。
    因第2大类肺动脉高压患者以老年男性居多，合并症、合并用药、药物间相互作用多。虽然部分短期研究显示靶向治疗有效，但缺乏大规模随机临床试验来证实远期疗效，并且目前对该类患者右心导管界定标准存在缺陷，需要修改。
    最后Jean-Luc Vachiery教授认为在没有新的证据出现前，不建议对第二大类肺动脉高压患者使用靶向药物治疗。