编者按：近日，美国心脏病学学会（ACC）最新发布的《2017年优化心力衰竭治疗决策路径专家共识》，回答了关于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的10个关键问题。其中，关于心力衰竭新药血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的推荐是一大亮点。目前，沙库巴曲缬沙坦已在我国上市，为HFrEF治疗提供了新的重要选择。为帮助临床医生更全面了解相关进展及信息，本刊特邀中国人民解放军总医院董蔚教授，就ARNI的指南地位及临床应用方法进行精辟诠释。

　　一、解读美国心力衰竭指南：奠定ARNI在 HFrEF治疗中的“新金三角”地位

 

　　1.HFrEF基石药物添新员

 

　　关于HFrEF的药物治疗，国内外权威心力衰竭指南均一致推荐血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂共同组成传统“金三角”基石治疗。2016年5月，美国心脏病学学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）和美国心力衰竭学会（HFSA）联合发布了《关于心力衰竭新型治疗药物的更新》，其中将ARNI列为与ACEI、ARB地位相当的治疗推荐之一：“对于处于临床心力衰竭阶段（阶段C）的慢性HFrEF患者，推荐给予下列肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂（ACEI或ARB或ARNI）联合β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂治疗，以降低发病率和死亡率（I级推荐）”^[1]。

 

　　该更新在心力衰竭治疗方案的补充发展中具里程碑性意义，直接将ARNI推荐为RAS抑制剂中可供选择的新型药物，从而奠定了其在HFrEF治疗中的基石地位。2017年ACC《优化心力衰竭治疗决策路径专家共识》再次明确了ARNI治疗地位，并对其具体使用方法进行细化介绍（图1）^[2]。

　　图1. 2017ACC共识：HFrEF药物治疗流程

 

　　2.ANRI立足循证获益多

 

　　ARNI之所以被美国权威心力衰竭指南强烈推荐为HFrEF“金三角”治疗的药物之一，是基于充分循证医学证据证实其可为患者带来更多获益。PARADIGM-HF研究是迄今为止在HFrEF患者中进行的规模最大且地域范围最广的死亡率-发病率试验，共随机纳入47个国家985个中心8442例（其中包括我国351例）患者。结果显示，对已耐受足够剂量ACEI/ARB治疗的HFrEF患者，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低主要终点（心血管死亡和心力衰竭住院）、心血管死亡、心力衰竭住院、全因死亡的风险分别达20%、20%、21%、16%（均P<0.001），延缓疾病进展并改善生活质量，且具有良好的安全性[3]。该研究为ARNI在指南中的地位提供了高级别循证支持。

 

　　二、探讨ARNI起始时机：从ACEI/ARB的转换治疗需个体化

 

　　关于ARNI的起始时机，2017年ACC《优化心力衰竭治疗决策路径专家共识》推荐，接受ACEI/ARB稳定治疗的纽约心功能分级（NYHA）II~III级HFrEF患者，如估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/（min·1.73 m2）且血压足够，即可转换为沙库巴曲缬沙坦^[2]。该共识同时指出，临床实践中可能会遇到符合ARNI使用指征、但之前从未应用过ACEI/ARB的患者，尽管目前缺乏在该类患者中应用的充分证据，但共识委员会仍建议可与患者充分沟通、且密切随访监测的情况下起始ARNI治疗，但对这部分患者沙库巴曲缬沙坦应从小剂量50 mg每天两次起始^[2]。

 

　　沙库巴曲缬沙坦中国适应证为：用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ~Ⅳ级，LVEF≤40%）的成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。沙库巴曲缬沙坦钠片可代替ACEI或ARB，与其他心力衰竭治疗药物（例如：β受体阻断剂、利尿剂和盐皮质激素拮抗剂）合用^[4]。

 

　　由此可见，沙库巴曲缬沙坦的使用并未特别限定于对目前治疗效果欠佳的患者，甚至不要求先使用ACEI/ARB，其起始时机应遵循个体化原则。基于PARADIGM-HF研究，从ACEI转换为沙库巴曲缬沙坦的患者多重获益显著，不仅包括生存/发病率获益（降低心血管死亡率、全因死亡率和心力衰竭住院率），且亚组分析进一步证实其可降低再入院风险、改善心力衰竭疾病进展（包括因心力衰竭恶化而住院、需进行门诊心力衰竭强化治疗、其他非致死性临床恶化事件风险），改善生活质量。因此，在满足适应证的前提下，经济条件许可者建议尽早起始ARNI，以使获益最大化。

 

　　三、合理使用ARNI剂量：确保最佳疗效及减少不良事件

 

　　需注意的是，为减少血管性水肿风险，必须在停止ACEI治疗36小时之后才能开始应用沙库巴曲缬沙坦，且不应与ARB合用；对于之前应用ARB的患者，则可直接转换为ARNI，无时间间隔要求^[2]。ARNI的使用应从小剂量起始，逐渐滴定至靶剂量。2017年ACC《优化心力衰竭治疗决策路径专家共识》对ARNI的使用流程及剂量进行了详细介绍（图2，表1）^[2]。

　　图2. 2017ACC共识：ARNI使用流程及剂量

 

　　表1. 2017ACC共识：ARNI的起始推荐剂量及靶剂量

　　沙库巴曲缬沙坦中国说明书推荐的使用方法与2017年ACC共识基本一致^[5]：

 

　　起始剂量：推荐起始剂量为每次100 mg，每天两次。在目前未服用ACEI或ARB的患者或服用低剂量上述药物的患者中，用药经验有限，推荐起始剂量为50 mg，每天两次。

 

　　剂量滴定：根据患者耐受情况，本品剂量应该每2~4周倍増一次，直至达到每次 200 mg 每天两次的目标维持剂量。

 

　　需强调的是，沙库巴曲缬沙坦每次200 mg每天两次是PARADIGM-HF研究证实的获益剂量，2017年ACC《优化心力衰竭治疗决策路径专家共识》特别提出了指南指导性药物治疗（GDMT）的十大原则，其中首要原则即为“靶剂量与最佳预后相关”，因此应尽量保证药物的靶剂量治疗^[2]。

 

　　综上，ARNI是美国指南推荐的HFrEF治疗新型基石药物，期待其合理使用将为广大心力衰竭患者带来更多获益，打开我国心力衰竭治疗新局面！

 

　　参考文献

 

　　1. Yancy CW， et al. J Am Coll Cardiol.  2016; 68(13): 1476-1488.

　　2. Yancy CW， et al. J Am Coll Cardiol. 2018; 71(2): 201-230.

　　3. McMurray JJ， et al. N Engl J Med.  2014; 371(11): 993-1004.

　　4. 诺欣妥?（沙库巴曲缬沙坦钠片）中国说明书（核准日期2017年7月26日）.

 

　　专家简介

 

　　

　　董蔚教授

　　解放军总医院心内科副主任，医学博士，主任医师

 

　　学术任职

 

　　全军心血管内科专业委员会秘书长

　　中华医学会心血管分会心力衰竭学组委员

　　中国医师协会心力衰竭专业委员会委员

　　中国研究型医院学会药物评价专业委员会常务委员

　　《中华老年多器官疾病杂志》、《中华心力衰竭及心肌病杂志》、《心血管外科杂志》编委，《中华心血管病杂志》通讯编委。

 

　　参与国际多中心临床试验16项，作为组长单位牵头国内及亚太区多中心临床试验5项。2009~2012、2012~2015参与国家科技部科技支撑计划新药创制科技重大专项重大疾病药物临床评价综合技术平台规范化建设与创新评价体系研究。长期致力于心力衰竭和心脏重症的临床和科研工作，特别是应用核磁影像学对各种疑难心肌病（包括扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、右室心肌病、缺血性心肌病等）进行诊断。