与男性相比，女性卒中发病较晚，而这些差异的潜在机制尚未确定。基于DNA甲基化（DNAm）图谱的表观遗传时钟是最准确的生物年龄评估。表观遗传年龄加速（EAA）指标表明个体在生物学上是否大于或小于实际年龄。这项研究的目的是分析卒中发病年龄的性二分法是否受EAA的制约。

 

 

卒中风险和死亡率随着年龄的增长而增加，尽管在预防和治疗方面取得了进展，但人口老龄化和风险因素的累积，导致卒中的终生风险增加。在年轻和中年人群中，女性的年龄别发病率低于男性，但在老年人群中，这些差异缩小，即女性发病率约等于甚至高于男性。

 

关于卒中发病中性二分法的一个扩展假设是，类固醇激素，尤其是雌激素，发挥神经保护作用。几项动物模型研究表明，雌性动物受到内源性雌激素的保护。然而，随机试验并未发现接受激素治疗的绝经后妇女患冠心病的风险降低。类似地，WEST（女性雌激素治疗卒中试验）也未观察到绝经后女性在接受雌二醇治疗后，缺血性卒中（IS）或短暂性脑缺血发作后死亡率或卒中复发率的降低。最近一项针对5个人群队列的观察性研究得出结论，激素治疗的潜在保护作用与绝经开始相关的治疗起始时间有关。目前，与中青年女性卒中发病率较低相关的生物学机制尚不清楚。然而，有证据表明，遗传和表观遗传因素可能在卒中发病年龄的性别差异中发挥作用。

 

研究者使用来自缺血性卒中（IS）病例对照遗传学研究的全血样本的2个DNAm数据集，这是一个374例IS患者的发现队列（女性163例，男性211例），来自GRECOS研究（卒中复发风险基因分型）和SEDMAN研究（卒中早期达比加群研究，新的神经影像学标记物和生物标记物），以及来自BASICMAR登记的981名IS患者（女性411例，男性570例）的复制队列。研究者比较了IS和个体IS病因学亚型中按时间顺序排列的年龄、2种基于DNAm的衰老生物标志物以及内在和外在表观遗传年龄加速EAA（分别为IEAA和外在EAA）。Horvath和Hannum表观遗传钟用于评估衰老率。使用SOMAScan多重分析法对26个样本进行蛋白质组学研究，分析1305种蛋白质。

 

结果，按时间顺序排列的年龄（卒中发病时的年龄）、Horvath DNAmAge（P=6.83×10^-48）和Hannum DNAmAge（P=5.83×10^-24）之间存在显著相关性，表明所使用的表观遗传学评估器的准确性（图1A）。正如预期结果，研究者观察到男性和女性在卒中发病时的年龄上存在显著统计学差异（女性为77.8±10岁，男性为71.8±10岁，P=1.57×10^-5）；相反，两组的生物学年龄、Horvath DNAmAge（女性64.3±7.8岁，男性64.4±8.7岁；P=0.75）和Hannum DNAmAge（女性64.9±11岁，男性66.7±12岁；P=0.78）相同（图1B）。

 

图1. 发现队列中的Horvath和Hannum DNA甲基化（DNAm）年龄

 

女性Hannum外源性EAA值较低，而男性Hannum外源性EAA值较高（女性=-0.64，男性=1.24，P=1.34×10^-2）；在第二组中也观察到了同样的趋势（女性=-0.57，男性=0.79，P=0.02）。这些差异似乎与心源性和未确定的卒中亚型有关。此外，42种血浆蛋白水平与Hannum外源性EAA相关（P<0.05），属于免疫效应器过程（P=1.54×10^-6）和血小板脱颗粒（P<8.74×10^-6）途径。

 

这项研究首次探讨了男性和女性卒中患者DNAmAge和EAA之间的差异。研究观察到女性的EAA值降低，这表明她们的生物年龄在IS发病时低于预期，与男性EAA的增加相反。这些差异对于CE和未确定的卒中亚型具有特异性，但应进行更大样本量的研究以确认这一结果。研究表明，与卒中发病相关的性别特异性潜在生物学机制可能是由于男女之间生物年龄加速的差异。因此，了解IS的性别相关复杂性是正确管理和治疗患者的必要条件。

 

参考文献

 

Cristina Gallego-Fabrega，Elena Mui?o，Natalia Cullell，etal.Biological Age Acceleration Is Lower in Women With Ischemic Stroke Compared to Men.Originally published 25 Feb 2022.https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.121.037419，Stroke. 2022;0:STROKEAHA.121.037419