扬联合治疗之帆，推血压控制达标之舟

单药降压难以突破瓶颈，呼唤联合用药

降压治疗策略的核心是血压控制达标，其最终目的是达到终点心血管事件减少。临床研究提示，要使一般高血压患者的血压能控制在<140/90 mm Hg水平，以及糖尿病或慢性肾脏疾病等高危患者血压控制在<130/80 mm Hg水平，超过2/3的患者需要接受2种或以上降压药物的治疗。ALLHAT研究中，血压控制达标（<140/90 mm Hg）的患者中60%的人接受2种或更多的药物治疗，单药治疗中仅27%的患者血压能控制达标。HOT研究中单药治疗只有37%患者舒张压能控制在90 mm Hg以内。

联合治疗举足轻重，指南加强推荐

鉴于单药抗血压治疗不尽人意，多数患者需要联合2种或2种以上的抗高血压药物同时应用。美国JNC 7指出，“为使血压达标，大多数高血压患者需要联用2种或2种以上的抗高血压药物。如血压超过目标血压20/10 mm Hg以上，应考虑选用2种或以上抗高血压药物联用，可以分别处方、也可以使用复方制剂。” 2005年公布的《中国高血压防治指南》也明确指出，为了最大程度取得治疗高血压的效果，就要求更大程度降低血压，要做到这一点单药治疗常力不能及，单药增大剂量容易出现不良反应。随机临床试验证明，大多数高血压患者为控制血压必须用2种或2种以上降压药。而基于近些年来公布的循证证据，2007年公布的ESH/ESC高血压指南进一步加强了对联合治疗的推荐，与既往高血压指南中将联合治疗作为单药治疗替代方案不同的是，其指出联合治疗可以作为大多数高血压患者的首选方法，尤其是对心血管风险增高或显著增高者。 

联合治疗，当寻求合理的基础用药

联合治疗在高血压的患者血压达标控制中至关重要。而在长期血压控制中，不同的降压药物和联合治疗策略存在差异，故合理选择降压药物对于提高高血压患者的血压达标率具有重要意义，如何选用理想的药物类型已成为临床关注的焦点问题。尽管2007年《欧洲高血压防治指南》中推荐了有关联合用药的“六边形”原则，其只是指出了可联合的药物类型，并未解决高血压联合用药中，应该以哪类药物为基础用药这一临床关注的焦点问题。但随着ASCOT研究（苯磺酸氨氯地平＋）与ACCOMPLISH研究（（CCB苯磺酸氨氯地平＋ACEI贝那普利联合方案与利尿剂＋ACEI贝那普利联合方案）的公布，联合方案基础用药，花落谁家已渐明朗。

ACCOMPLISH研究：力证联合降压当以CCB（络活喜）为基础

ACCOMPLISH研究是一项在高危高血压患者中进行的随机双盲研究，比较了两种联合治疗方案（CCB苯磺酸氨氯地平＋ACEI贝那普利联合方案与利尿剂＋ACEI贝那普利联合方案）对心血管事件的发生率和死亡率影响，其旨在评估以ACEI/CCB是否比ACEI/利尿剂能更有效地降低高危患者CVD的发病率和死亡率，为临床医生选择特定的联合治疗方案提供有力的循证证据。该项研究因提前达到有效性界限而于2008年1月24日终止试验数据收集，主要研究者 Kenneth Jamerson教授于2008年ACC年会上公布了最新研究结果。

以CCB为基础的联合方案能更多地降低血压

分析中期试验结果，治疗6个月后两组患者血压水平均有显著下降，从145.5/80.2 mm Hg降至132.5/74.3 mm Hg（P<0.001），该值接近JNC 7所建议的糖尿病或慢性肾病患者的目标血压130/80 mm Hg，总血压达标率为73%。但与以利尿剂为基础的联合方案相比较，以CCB为基础的联合方案能更多地降低收缩压0.7 mm Hg（129.3 mm Hg vs. 130 mm Hg，P<0.05）（图1）。

以CCB为基础的联合方案在预防心血管事件方面能更多地获益

对主要终点进行Kaplan Meier分析发现：尽管两组降压幅度相当，但在改善心血管事件方面，以CCB为基础的联合方案明显优于以利尿剂为基础的联合方案，显著降低心血管事件发生率/病死率（包括心血管死亡，致死性/非致死性心肌梗死，致死性/非致死性卒中，因不稳定性心绞痛而入院以及冠脉血运重建）等主要终点事件的危险达20%（HR: 0.80；95% CI：0.72~0.90；P=0.0002）。次级复合终点预防方面，以CCB为基础的联合方案也占有明显的优势（图2）。

高质量降压，是CCB作为联合降压基础用药的保证

通常理想的联合治疗应当符合以下6条标准： (1)两种药物作用机制不同，最好作用互补；(2)两种药物联用后的降压效果应优于任一独立组分；(3)联用后不良反应减少，或至少不增加；(4)为了简化治疗，提高患者依从性，联用药物需服用方便，每日1次，疗效维持24小时以上；(5)联用后应有更好的器官保护作用；(6)联合用药可使患者反应率提高到75%~90%。近些年来，多种以CCB为基础的固定复方制剂纷纷获得FDA批准。如长效CCB苯磺酸氨氯地平+ARB缬沙坦、长效CCB苯磺酸氨氯地平+ARB奥美沙坦酯以及长效CCB苯磺酸氨氯地平+ACEI贝那普利等。不同国家、不同制药公司在联合降压固定复方制剂研究新药研发过程中都不约而同地将长效CCB苯磺酸氨氯地平作为联合基础用药，绝不是偶然发生。而是与CCB高质量降压能力以及其能有效预防高血压相关的心血管事件息息相关。

CCB卓越的降压能力，是其作为联合方案基础用药的前提

苯磺酸氨氯地平具有较强的降压作用，TOMHS研究证实在各类降压药物中CCB苯磺酸氨氯地平降压幅度最大，收缩压平均下降14.1 mm Hg，舒张压平均下降12.2 mm Hg。而以CCB为基础的联合方案在长期持久降压方面表现不凡。ALLHAT、VALUE和ASCOT等长期临床试验证实，在长达4~6年的随访过程中，以苯磺酸氨氯地平为基础的降压方案，在血压控制达标率方面，均显著优于以ACEI赖诺普利、ARB缬沙坦以及β受体阻滞剂为基础的降压治疗方案。尤其是在VALUE和ASCOT-BPLA研究中，苯磺酸氨氯地平组的收缩压降低幅度显著大于赖诺普利组和阿替洛尔组，差值分别达2.1 mm Hg和1.8 mm Hg。        
    
CCB降压作用平稳持久也是其适合作为联合降压基础用药的原因之一。如上所述为了提高患者的依从性，降压疗效最好能维持24h以上。苯磺酸氨氯地平降压效应谷峰比（T/P）达88%左右，而且个体差异小，几乎所有患者的T/P比均大于50%。即使漏服，其仍能维持谷峰效应时的降压作用，甚至可长达48h。并且苯磺酸氨氯地平降压作用起效和缓，避免产生明显反射性交感激活作用。CCB苯磺酸氨氯地平还能有效地控制晨峰血压。VALUE动态血压分支研究结果充分显示，在服药后20 h~24 h，苯磺酸氨氯地平降低收缩作用显然优于缬沙坦（P =0.039）。

以CCB为基础的联合方案不良反应少，依从性高

因苯磺酸氨氯地平起效和缓，作用平稳，反射性交感激活程度低，因此，总体上不良反应相对较少和较轻。其因微动脉和微静脉扩张程度不同而导致的体内水钠潴溜，在联合ACEI或ARB后，症状能得到明显的缓解。并且，苯磺酸氨氯地平对糖、脂、尿酸代谢和电解质无影响，适用于老年患者，在糖尿病、肾功能不全等患者中也能安全使用。而PRAISE研究证实，苯磺酸氨氯地平用于心力衰竭患者，不会增加心血管事件和死亡率。

CCB能有效预防卒中，更加适合作为中国人联合降压基础用药

卒中是高血压最为常见最为严重的后果，中国高血压最严重的并发症就是卒中。各类降压药中，以CCB预防卒中的效果最突出，证据最充分。ASCOT-BPLA研究证实，以CCB苯磺酸氨氯地平为基础的降压方案在预防高血压卒中事件方面，较以β受体阻滞剂为基础的降压方案带来更为明显的获益：致死性卒中或非致死性卒中的发生减少23%（327 vs. 422，HR=0.77，P =0.0003）。ALLHAT研究结果证实预防脑卒中事件的发生，CCB苯磺酸氨氯地平显著优于ACE抑制剂赖诺普利，苯磺酸氨氯地平使卒中危险降低23%（P =0.003）。在卒中终点事件上，VALUE研究证实苯磺酸氨氯地平较ARB可降低卒中危险15%（HR=1.15 ；95% CI： 0.98~1.35，P = 0.08）。

2006年，Franz H. Messerli等开展的一项荟萃回归分析，进一步有力地证实了在减少卒中事件的危险性方面，苯磺酸氨氯地平无与伦比的优越性。该项荟萃分析共纳入9项大型临床试验，涉及 82 674例患者，荟萃分析结果显示：与安慰剂相比较，苯磺酸氨氯地平使卒中危险降低40%，P = 0.038；与ACEI相比较，苯磺酸氨氯地平使卒中危险降低18%，P = 0.004；与利尿剂/β受体阻滞剂相比较，苯磺酸氨氯地平使卒中危险降低14%，P=0.002；与ARB相比较，苯磺酸氨氯地平使卒中危险降低16%，P = 0.032。

CCB良好的靶器官保护作用，进一步证实其适用于联合方案基础用药

一直以来治疗观念中都在强调RAAS系统阻滞剂（ACEI与ARB）具有不同于药物的降压以外的靶器官保护作用，而基础研究与临床试验证实，CCB苯磺酸氨氯地平也具有良好的靶器官保护作用，主要表现为：

抗动脉粥样硬化：苯磺酸氨氯地平能有效阻遏动脉粥样硬化早期病变的发生与进展。PREVENT研究证实苯磺酸氨氯地平可以延缓IMT进展，CAMELOT研究与NORMALISE研究提示，安慰剂组粥样斑块体积较基线明显增加，而苯磺酸氨氯地平组患者粥样斑块未见显著增加。基线收缩压大于均值的患者中，与安慰剂相比较，苯磺酸氨氯地平能显著延缓动脉粥样硬化的进展。CCB除了能有效改善血管内皮功能，还在动脉粥样硬化通路中的几个关键阶段发挥拮抗或抑制作用，这也许是VALUE研究中，与ARB缬沙坦为基<