2007年4月27日《Lancet》杂志在线发表了JIKEI HEART研究[1]，该研究自2006年欧洲心脏病学学会年会（European Society of Cardiology， ESC）报告以来引起学术界广泛讨论。

JIKEI HEART研究是在日本的高血压患者中进行的一项较大规模的临床试验。该研究在3081名日本患者中比较血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin Receptor Blocker， ARB）缬沙坦与非ARB治疗方案在预防心脑血管事件方面的疗效，尽管研究者报告其研究对象包括冠心病与心力衰竭（心衰）患者，但因近90%的患者患有高血压，故其本质还是一个高血压临床试验（见表1）。在日本这样一个进行临床试验研究非常困难的国度能完成这样一个较大规模的研究，实属不易，可喜可贺。JIKEI HEART研究结果显示，经过平均3.1年随访（1~3.9年），ARB缬沙坦组主要复合心脑血管终点显著优于非ARB治疗组，（事件数92 vs.事件数149，相对危险比0.61，P=0.0002），且主要终点获益主要来源于卒中及TIA的降低（事件数29 vs.事件数48，相对危险比0.60，P=0.028）；心绞痛发作（事件数19 vs.事件数53，相对危险比0.35，P=0.0001；心衰住院（事件数19 vs.事件数36，相对危险比0.53，P=0.029）。研究者认为两组间血压差异不能解释如此巨大的益处，因此推论缬沙坦存在降压以外的作用。

缬沙坦在常规治疗的基础上真的能够比非ARB治疗进一步减少65%的心绞痛发作吗？如果是真的，新近发表的《中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》为什么只字未提呢[2]？而2004年发表的规模更大（n=15 245）并采用双盲设计的VALUE研究不仅未看到缬沙坦在主要终点——心脏事件预防上有任何优势，反而发现钙离子拮抗剂氨氯地平在心肌梗死终点上显著优于缬沙坦[3]。我们到底该相信谁？

JIKEI HEART研究采用了开放试验设计。开放试验设计虽然不如双盲研究设计更为可靠，但如果设计合理，仍可以做成一个成功的试验，如同样在日本而且在同期完成的CASE-J试验[4]。遗憾的是JIKEI试验存在比较严重的缺陷：

(1)JIKEI是一个开放试验，应设立明确的对照治疗，而不是含糊地使用所谓“常规治疗”或“非ARB”。在一个安慰剂对照试验中与“常规治疗”进行对比是可行的，但在开放试验中，不仅研究者总是会把“常规治疗”看成较差的治疗，研究结果也往往难以解释。研究者非常技术性地报告了两组患者随访期间的治疗情况。尽管模糊，还是可以看出“常规治疗”组的治疗强度显著低于缬沙坦组。

(2)在一个开放试验中，采用定义不明确的软终点，不可避免地会产生研究者的“报告过度（over reporting）”或“报告不足（under reporting)”。“盲终点审核”完全不能解决该问题。另外，在一个开放试验中，“住院”也完全不能增加终点事件的“硬度”。“住院”虽然和病情有关，但最终还是医生的决定，“盲终点审核”对“住院”的事实是无能为力的。



研究结果最终证实了试验设计所存在的问题。在所有终点事件中，除了卒中（P=0.03），有显著差异的都是“软终点”。“硬终点”，如总死亡率、心血管死亡率、心肌梗死以及肾功能不全等，均无显著差别，实际上连一点趋势都没有。如果心绞痛的危险相差3倍，而心肌梗死和死亡率完全没有差别，实在令人难以置信。如果我们对比一下JIKEI[1]、CASE-J[4]、VALUE[3]的研究对象的基线特征（表1）与死亡率（见表2），很明显，JIKEI试验对象的危险低于CASE-J，明显低于VALUE。但JIKEI试验中“非ARB”对照组“软终点”的发生率高得惊人。JIKEI试验对象的死亡率仅为CASE-J的1/2，VALUE的1/4，但“非ARB组”心绞痛的发生率，则比CASE-J二组平均高8倍，比VALUE二组平均高40%。必须指出的是，VALUE研究中基线患冠心病的比例是45.8%[3]，明显高于JIKEI的34%（P<0.0001）；欧洲高血压患者的主要并发症是冠心病，而包括日本人在内的东亚高血压患者的主要并发症则是卒中，而非冠心病。需要进一步指出的是，JIKEI试验“非ARB组”心绞痛的发生率实际上比ACTION[5]、CAMELOT[6]等这样在100%的冠心病患者中进行的临床试验中安慰剂组还高（分别为每1000人-年9.4和6.4）。因此，JIKEI试验的结果，不管是缬沙坦65%的预防心绞痛作用，还是47%的预防心力衰竭作用，都好得难以置信。实际上，血压差别或药理作用都不可能解释这样的结果。 让人惊喜的还有患者的治疗情况。研究报告显示，在平均历时三年的整个随访过程中，“非ARB组”使用ARB的比例为0，这是迄今为止第一个完全没有治疗交叉的大样本临床试验。在日本这样一个ARB使用非常普遍的国度，难道就没有一个必须使用转换酶抑制剂的患者因为不能耐受需要替代使用ARB。

试验还存在一些其他问题。比如，在这样一个声称存在“降压外作用”的试验中，研究者使用水银柱血压计测量血压，但每次随访却只登记了三次血压的均值，而未登记原始血压测量结果。那么，没有血压测量的原始记录，研究组织者又如何进行血压测量值的尾数分布检验，来评估血压测量质量呢？如果血压测量是不准确的，那么“降压外作用”这样的结论怎么可能具有可信度呢？

基于以上原因，我们就不难理解为什么JIKEI不可能改变我们的临床实践。我们也不可能相信，在常规治疗的基础上缬沙坦可以减少65%的心绞痛新发或加重。实际上，现在还没有这样神奇有效的药物。即便介入治疗也达不到这样高的水平[7]。



参考文献
1. Mochizuki S， Dahlof B， Shimizu M， Ikewaki K， Yoshikawa M， Taniguchi I， Ohta M， Yamada T， Ogawa K， Kanae K， Kawai M， Seki S， Okazaki F， Taniguchi M， Yoshida S， Tajima N; Jikei Heart Study group. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised， open-label， blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet. 2007;369:1431-9.
2. 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会. 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南. 中华心血管病杂志 2007;35:195-206.
3. Julius S， Kjeldsen SE， Weber M， Brunner HR， Ekman S， Hansson L， Hua T， Laragh J， McInnes GT， Mitchell L， Plat F， Schork A， Smith B， Zanchetti A; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022-31.
4. Fukui T， Rahman M， Hayashi K， Takeda K， Higaki J， Sato T， Fukushima M， Sakamoto J， Morita S， Ogihara T， Fukiyama K， Fujishima M， Saruta T; CASE-J Study Group. Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan (CASE-J) trial of cardiovascular events in high-risk hypertensive patients: rationale， design， and methods. Hypertens Res. 2003;26:979-90.
5. Poole-Wilson PA， Lubsen J， Kirwan BA， van Dalen FJ， Wagener G， Danchin N， Just H， Fox KA， Pocock SJ， Clayton TC， Motro M， Parker JD， Bourassa MG， Dart AM， Hildebrandt P， Hjalmarson A， Kragten JA， Molhoek GP， Otterstad JE， Seabra-Gomes R， Soler-Soler J， Weber S; A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet. 2004;364:849-57.
6. Nissen SE， Tuzcu EM， Libby P， Thompson PD， Ghali M， Garza D， Berman L， Shi H， Buebendorf E， Topol EJ; CAMELOT Investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:2217-25. 
7. Boden WE， O’Rourke RA， Teo KK， Hartigan PM， Maron DJ， Kostuk WJ， Knudtson M， Dada M， Casperson P， Harris CL， Chaitman BR， Shaw L， Gosselin G， Nawaz S， Title LM， Gau G， Blaustein AS， Booth DC， Bates ER， Spertus JA， Berman DS， Mancini GB， Weintraub WS; COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007;356:1503-16.