LDL-C与apoB——你中有我、同休共戚

血脂是血浆中的胆固醇、甘油三酯(TG)和类脂的总称。循环中的胆固醇和TG必须与载脂蛋白(apo)结合形成脂蛋白，才能运输至组织进行代谢。血浆脂蛋白主要分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。血浆脂蛋白浓度与冠心病有较强的相关性，各种指南均将脂蛋白胆固醇水平作为起始干预的指标。脂蛋白中，LDL升高被认为是引起冠心病及其相关死亡和致残的主要病因，这得到众多流行病学和临床试验的充分支持，美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南III(NCEP ATP III)和2007年《中国成人血脂异常防治指南》均将降低LDL作为冠心病防治的首要目标。

正常情况下，每个LDL、VLDL、IDL和脂蛋白(a) [Lp(a)]颗粒中，均含有一分子的apoB。由于LDL颗粒占绝大多数，约90%的apoB分布于LDL中，因此，apoB主要反映LDL水平，与LDL水平呈明显正相关。但少数情况下，可出现高apoB血症而LDL-C浓度正常，这时则提示血液中存在较多的小而致密LDL（sLDL）。
由此可见，apoB与LDL两者关系紧密，可谓“同休共戚”，apoB水平的高低与LDL水平变化具有相似的演变趋势，临床意义也大致相同，均属于反映冠心病危险性的可靠指标。近年随着研究的深入，apoB被证实很多方面优于LDL-C，很可能成为新的主要治疗靶点。

评估冠心病危险性

1. 致动脉粥样硬化形成

体内LDL水平的指标主要由LDL-C和apoB表示。LDL-C指LDL携带的胆固醇量，反映胆固醇的代谢状态，目前临床上常采用测定LDL-C代表LDL，其浓度基本反映了血液LDL总量，但用于全面评价人体LDL代谢异常尚显不足。apoB反映LDL颗粒的多少，能够介导LDL与外周组织LDL受体结合引起的动脉粥样硬化，此外apoB还分布于VLDL、LDL、Lp(a)等这些致动脉粥样硬化颗粒上。因此，apoB较LDL-C更好反映体内致动脉粥样硬化颗粒的总数，并且由于颗粒浓度比血浆胆固醇含量与动脉粥样硬化的关系更紧密，测定apoB浓度则能更真实地反映血管危险性。

2. 检测方法 

LDL-C和apoB测定方法不同，影响着对冠心病的预测。LDL-C通常经过Fdedwald公式间接算出，易受血清总胆固醇（TC）、TG、HDL-C测量值和比例的影响。apoB多采用免疫悬液计测量直接测出，检验可靠性、重复性范围以及检查费用与LDL相似。但是，apoB即便与LDL-C直接测定法对比也有一定优势：不受摄食和高TG血症状态的的影响，并且反映了总的致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒浓度。

3．apoB与冠心病危险性预测的流行病学证据 

3.1 Quebec Cardiovascular Study（QCS） 

QCS作为首个证实apoB预测冠心病优于胆固醇指标的前瞻性研究，随访观察了2155例45～76岁加拿大男性5年，116例发生致死性或非致死性冠状动脉事件。多变量分析显示血浆apoB浓度与缺血性心脏病具有强相关性(相对危险比[RR]=1.4， 95%可信区间［CI］：1.20～1.67)，逐步logistic回归分析也证实apoB相关性强过TC/HDL；但顾虑线性对应，最初的研究没有比较apoB与LDL。该研究的后续观察中，对2072例无冠心病病史的男性随访13年，230例发生冠状动脉事件。在对血脂和非血脂危险因子调整后，apoB升高者的冠心病危险性显著增加（RR=1.89，95%CI：1.31～2.73），而高LDL-C水平患者心脏病风险性也明显增加（RR=2.02，95% CI：1.44～1.84）。此外，apoB能够显著上调与LDL-C浓度升高有关的冠心病风险：LDL-C≥4.3 mmol/L的男性中，apoB<128 mg/dl时冠心病风险不增加（RR=1.52，95%CI： 0.89～2.62）；当LDL-C和apoB水平同时升高时，冠心病风险显著增加2倍(P<0.001)。表明apoB能够较好预测冠心病男性患者的预后，对于LDL-C升高的男性患者，apoB还具有预测冠心病发生的作用。

3.2  Apolipoprotein-related Mortality Risk Study (AMORIS) 

AMORIS是一个大型前瞻性研究，入选了175 553例瑞典人，平均随访66.8个月，1223例死于心肌梗死。调整年龄的单变量分析和调整年龄、TC和TG的多变量分析中，男性和女性apoB及apoB/ apoA-Ⅰ比值与致死性心肌梗死危险性增加呈显著正相关。多变量分析显示，apoB是比与LDL-C更强的预测因子。Cox’s模型所计算的相对危险比（RR）：男性LDL-C为1.14 (95% CI：1.01～1.28; P=0.0234），apoB为1.33(95% CI：1.17～1.51；P<0.0001)；女性LDL-C为0.85 (95% CI：0.69～1.05; P=0.1387），apoB为1.53 (95% CI：1.25～1.88; P<0.0001)。该研究表明，apoB、apoA-I及其比值均能预测心血管事件发生。老年患者，特别是老年女性，这种预测作用更强。单纯检测胆固醇会降低老年患者心血管事件的预测，检测apo会带来更多益处。但是，该研究所观察的LDL-C和HDL-C均系由公式算出，模型所包括的危险因素仅为年龄和性别，因此，LDL-C和apoB预测危险性的相对强度尚不能确定。

3.3  Northwick Park Heart Study (NPHS)

NPHS对2508例50～61岁的英国健康男性随访6年，共发生163件冠状动脉事件。单变量分析时，apoB和LDL-C与冠心病危险性的RR相似，分别为2.90(95% CI：1.82～4.64; P<0.005)和2.67(95% CI：1.62～4.41; P<0.0005)。多变量分析时，apoB的危险性预测能力显著增加，与HDL-C或TG合并后的RR分别为4.05（95% CI：1.57～6.23)和8.38（95% CI：3.21～21.92)。这不仅证明apoB优于LDL-C，而且表明apoB联合TG预测冠心病危险性具有良好诊断价值。

3.4 其他研究

除此之外，其他研究如Health Professionals Follow-up Study（HPS）还表明，糖尿病男性患者apoB的RR高于LDL-C（分别为2.31及1.74），冠心病危险性预测模型受试者工作特征曲线（ROC）面积apoB也多过LDL-C，提示apoＢ较LDL-C具有更好的预测能力。因此，apoB无论对于男性、女性，还是对于糖尿病患者，均能作为评估冠心病危险性的良好指标，较LDL-C具有相对优越性。

预测药物治疗获益

对比apoB与LDL-C时，不能避免两者在评价调脂治疗时的区别。他汀类药物能够降低LDL-C和apoB，他汀类药物治疗的临床试验也提供了这方面的有益资料。空军/德克萨斯州动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)中，apoB无论基线时(P=0.002)还是他汀治疗1年后(P<0.001)，均是冠状动脉事件强的预测因子，而LDL-C只在基线时具有显著预测能力。普伐他汀长期干预缺血性疾病(LIPID)研究显示，基线时的apoB冠心病事件预测能力强于LDL-C，调整后的RR分别为2.07和1.28；未经调整的治疗时apoB水平仍是较强的预测因子（RR=1.49，95% CI：1.02～2.17），而LDL-C无此作用；LDL-C下降比例为52%(95% CI：10～94; P=0.094)，apoB为67%(95% CI：24～110;P=0.233)。Leiden Heart Study也观察到类似结果，单因素分析显示他汀治疗中LDL-C、apoB的RR分别为1.16 (95%CI：0.80～1.67)和3.21(95%CI：1.10～9.35)，表明apoB预测血管事件优于LDL-C；多因素分析时，调整后的治疗apoB水平能够显著预测心肌梗死和全因性死亡（RR=7.94， 95%CI：1.09～57.2)，LDL无此作用。上述研究证实，他汀类药物治疗时apoB水平变化对临床获益的预测优于LDL-C，如果采用apoB来指导，他汀类药物治疗降低心脏不良事件将有可能明显增加。

apoB能否替代LDL-C？

尽管apoB已获得众多研究及学者的支持，但目前将其列为新的管理指标尚存困难。首先，当前对于apoB的界值仍不清楚，相比之下各种脂蛋白如LDL正常值、干预值和目标值均已明确，因此还需更多大样本的人群调查或临床试验确认apoB界值。其次，一些研究并未证实apoB与冠心病的关系优于LDL，如QCS随访研究中的LDL、apoB的RR分别为2.02以及1.89，并且apoB作为治疗靶点及监测指标的证据略显不足，这些均需得到更多循证医学证据的支持。

最后，还应注意胆固醇测定的重要性已经深深植根于公众和医疗专业人员心中，对此进行的任何仓促修改均可能导致医疗界混乱。因此，是否将apoB取代LDL-C作为主要治疗靶点必须取决于是否已获得足够多的新证据。

apoB问鼎之日尚远

前瞻性的临床流行病研究和调脂治疗试验均已证实，apoB在预测冠心病危险性方面至少等同于LDL-C，能够作为冠状动脉事件强的独立的预测危险因子。由于apoB水平测定不受摄食和高TG血症状态的影响，并能真实反映循环血液中致动脉粥样硬化颗粒的水平，因此较LDL-C具有独特的优越性。尽管如此，在目前尚缺乏充分循证医学支持的情况下，apoB取代LDL-C成为主要治疗靶点尚不现实。